Une étude explique pourquoi le cœur des adultes ne se régénère pas

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À mesure que les cellules cardiaques mûrissent chez la souris, le nombre de voies de communication appelées pores nucléaires diminue considérablement, selon de nouvelles recherches menées par des scientifiques de l’Université de Pittsburgh et de l’UPMC. Bien que cela puisse protéger l’organe des signaux nocifs, cela pourrait également empêcher les cellules cardiaques adultes de se régénérer, ont découvert les chercheurs.

L’étude, publiée aujourd’hui dans Cellule de développementsuggère que l’apaisement de la communication entre les cellules cardiaques et leur environnement protège cet organe des signaux nocifs liés aux stress tels que l’hypertension artérielle, mais au prix d’empêcher les cellules cardiaques de recevoir des signaux qui favorisent la régénération.

« Cet article explique pourquoi les cœurs adultes ne se régénèrent pas, mais les souris nouveau-nées et les cœurs humains le font », a déclaré l’auteur principal Bernhard Kühn, MD, professeur de pédiatrie et directeur de l’Institut pédiatrique pour la régénération cardiaque et thérapeutique à Pitt School of Médecine et UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh. « Ces découvertes sont une avancée importante dans la compréhension fondamentale de la façon dont le cœur se développe avec l’âge et comment il a évolué pour faire face au stress. »

Alors que la peau et de nombreux autres tissus du corps humain conservent la capacité de se réparer après une blessure, il n’en va pas de même pour le cœur. Au cours du développement embryonnaire et fœtal humain, les cellules cardiaques subissent une division cellulaire pour former le muscle cardiaque. Mais à mesure que les cellules cardiaques mûrissent à l’âge adulte, elles entrent dans un état terminal dans lequel elles ne peuvent plus se diviser.

Pour mieux comprendre comment et pourquoi les cellules cardiaques changent avec l’âge, Kühn s’est associé à d’autres chercheurs de Pitt et experts en imagerie biomédicale Yang Liu, Ph.D., professeur agrégé de médecine et de bio-ingénierie, et Donna Stolz, Ph.D., professeure agrégée de biologie cellulaire et de pathologie et directeur associé du Centre d’imagerie biologique, pour étudier les pores nucléaires. Ces perforations dans la membrane lipidique qui entourent l’ADN d’une cellule régulent le passage des molécules vers et depuis le noyau.

« L’enveloppe nucléaire est une couche imperméable qui protège le noyau comme l’asphalte sur une autoroute », a déclaré Kühn, qui est également membre du McGowan Institute for Regenerative Medicine. « Comme les trous d’homme dans cet asphalte, les pores nucléaires sont des voies qui permettent aux informations de traverser la barrière et d’entrer dans le noyau. »

À l’aide d’une microscopie à super résolution, Liu a visualisé et compté le nombre de pores nucléaires dans les cellules cardiaques de souris, ou cardiomyocytes. Le nombre de pores a diminué de 63% au cours du développement, passant d’une moyenne de 1 856 dans les cellules fœtales à 1 040 dans les cellules infantiles à seulement 678 dans les cellules adultes. Ces résultats ont été validés par Stolz qui a utilisé la microscopie électronique pour montrer que la densité des pores nucléaires diminuait au cours du développement des cellules cardiaques.

Dans des recherches antérieures, Kühn et son équipe ont montré qu’un gène appelé Lamine b2qui est fortement exprimé chez les souris nouveau-nées mais diminue avec l’âge, est important pour la régénération des cardiomyocytes.

Dans la nouvelle étude, ils montrent que le blocage de l’expression de Lamine b2 chez la souris a entraîné une diminution du nombre de pores nucléaires. Les souris avec moins de pores nucléaires présentaient une diminution du transport des protéines de signalisation vers le noyau et une diminution de l’expression des gènes, ce qui suggère qu’une communication réduite avec l’âge peut entraîner une diminution de la capacité de régénération des cardiomyocytes.

« Ces résultats démontrent que le nombre de pores nucléaires contrôle le flux d’informations dans le noyau », a expliqué Kühn. « Au fur et à mesure que les cellules cardiaques mûrissent et que les pores nucléaires diminuent, moins d’informations parviennent au noyau. »

En réponse à un stress tel que l’hypertension artérielle, le noyau d’un cardiomyocyte reçoit des signaux qui modifient les voies génétiques, entraînant un remodelage structurel du cœur. Ce remodelage est une cause majeure d’insuffisance cardiaque.

Les chercheurs ont utilisé un modèle murin d’hypertension artérielle pour comprendre comment les pores nucléaires contribuent à ce processus de remodelage. Les souris qui ont été conçues pour exprimer moins de pores nucléaires ont montré moins de modulation des voies génétiques impliquées dans le remodelage cardiaque nocif. Ces souris avaient également une meilleure fonction cardiaque et une meilleure survie que leurs pairs avec plus de pores nucléaires.

« Nous avons été surpris de l’ampleur de l’effet protecteur d’avoir moins de pores nucléaires chez les souris souffrant d’hypertension », a déclaré Kühn. « Cependant, le fait d’avoir moins de voies de communication limite également les signaux bénéfiques tels que ceux qui favorisent la régénération. »

Les autres auteurs qui ont contribué à cette étude étaient Lu Han, Ph.D., Jocelyn D. Mich-Basso, BS, MT, Yao Li, Ph.D., Niyatie Ammanamanchi, MS, Jianquan Xu, Ph.D., Anita P Bargaje, BS, Honghai Liu, Ph.D., Liwen Wu, Ph.D., Jong-Hyeon Jeong, Ph.D., Jonathan Franks, MS, Yijen L. Wu, Ph.D., et Dhivyaa Rajasundaram, Ph.D., tous de Pitt ou UPMC.

Cette recherche a été soutenue par le Richard King Mellon Foundation Institute for Pediatric Research (UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh), HeartFest, les National Institutes of Health (R01HL151415, R01 HL151386, R01HL155597, T32HL129949, EB023507 et NS121706-01), l’American Heart Association (18CDA34140024) et le département américain de la Défense (W81XWH1810070 et W81XWH-22-1-0221), le Clinical and Translational Science Institute de Pitt et le Aging Institute de Pitt et UPMC.

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