La kétamine, un anesthésique établi et un antidépresseur de plus en plus populaire, réorganise de façon spectaculaire l’activité dans le cerveau, comme si un interrupteur avait été basculé sur ses circuits actifs, selon une nouvelle étude des chercheurs de Penn Medicine. Dans un Neurosciences naturelles Dans un article publié ce mois-ci, l’équipe a décrit des modèles d’activité neuronale radicalement modifiés dans le cortex cérébral de modèles animaux après l’administration de kétamine – en observant des neurones normalement actifs qui ont été réduits au silence et un autre ensemble qui était normalement silencieux et qui s’est soudainement mis à l’action. Ce changement d’activité induit par la kétamine dans des régions cérébrales clés liées à la dépression peut avoir un impact sur notre compréhension des effets du traitement de la kétamine et sur les recherches futures dans le domaine de la neuropsychiatrie.
“Nos résultats surprenants révèlent deux populations distinctes de neurones corticaux, l’une engagée dans la fonction cérébrale éveillée normale, l’autre liée à l’état cérébral induit par la kétamine”, a déclaré le co-chef de file et co-auteur principal Joseph Cichon, MD, PhD, un professeur adjoint d’anesthésiologie et de soins intensifs et de neurosciences à la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie. “Il est possible que ce nouveau réseau induit par la kétamine permette des rêves, de l’hypnose ou un certain type d’état inconscient. Et si cela est déterminé comme étant vrai, cela pourrait également indiquer que c’est l’endroit où se produisent les effets thérapeutiques de la kétamine.”
Les anesthésistes administrent régulièrement des médicaments anesthésiques avant les interventions chirurgicales pour modifier de manière réversible l’activité du cerveau afin qu’il entre dans son état inconscient. Depuis sa synthèse dans les années 1960, la kétamine est un pilier de la pratique de l’anesthésie en raison de ses effets physiologiques fiables et de son profil d’innocuité. L’une des caractéristiques de signature de la kétamine est qu’elle maintient certains états d’activité à travers la surface du cerveau (le cortex). Cela contraste avec la plupart des anesthésiques, qui agissent en supprimant totalement l’activité cérébrale. Ce sont ces activités neuronales préservées qui sont considérées comme importantes pour les effets antidépresseurs de la kétamine dans les zones cérébrales clés liées à la dépression. Mais, à ce jour, la façon dont la kétamine exerce ces effets cliniques reste mystérieuse.
Dans leur nouvelle étude, les chercheurs ont analysé les comportements des souris avant et après l’administration de kétamine, en les comparant à des souris témoins ayant reçu une solution saline placebo. Une observation clé était que ceux qui recevaient de la kétamine, quelques minutes après l’injection, présentaient des changements de comportement compatibles avec ce qui est observé chez l’homme avec le médicament, y compris une mobilité réduite, des réponses altérées aux stimuli sensoriels, qui sont collectivement appelés “dissociation”.
“Nous espérions identifier exactement quelles parties du circuit cérébral la kétamine affecte lorsqu’elle est administrée afin que nous puissions ouvrir la porte à une meilleure étude de celle-ci et, plus tard, à une utilisation thérapeutique plus bénéfique de celle-ci”, ont déclaré co-lead et co -auteur principal Alex Proekt, MD, PhD, professeur agrégé d’anesthésiologie et de soins intensifs à Penn.
La microscopie à deux photons a été utilisée pour imager le tissu cérébral cortical avant et après le traitement à la kétamine. En suivant les neurones individuels et leur activité, ils ont découvert que la kétamine activait les cellules silencieuses et éteignait les neurones précédemment actifs.
L’activité neuronale observée a été attribuée à la capacité de la kétamine à bloquer l’activité des récepteurs synaptiques – la jonction entre les neurones – appelés récepteurs NMDA et les canaux ioniques appelés canaux HCN. Les chercheurs ont découvert qu’ils pouvaient recréer les effets de la kétamine sans les médicaments en inhibant simplement ces récepteurs et canaux spécifiques dans le cortex. Les scientifiques ont montré que la kétamine affaiblit plusieurs ensembles de neurones corticaux inhibiteurs qui suppriment normalement d’autres neurones. Cela a permis aux neurones normalement silencieux, ceux qui sont généralement supprimés en l’absence de kétamine, de devenir actifs.
L’étude a montré que cette perte d’inhibition était nécessaire pour le changement d’activité dans les neurones excitateurs – les neurones formant les autoroutes de communication et la principale cible des médicaments antidépresseurs couramment prescrits. Des travaux supplémentaires devront être entrepris pour déterminer si les effets induits par la kétamine dans les neurones excitateurs et inhibiteurs sont à l’origine des effets antidépresseurs rapides de la kétamine.
“Bien que notre étude concerne directement les neurosciences fondamentales, elle met en évidence le plus grand potentiel de la kétamine en tant qu’antidépresseur à action rapide, entre autres applications”, a déclaré le co-auteur Max Kelz, MD, PhD, éminent professeur d’anesthésiologie et vice-président. de recherche en anesthésiologie et soins intensifs. “Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour explorer pleinement cela, mais le Switch neuronal que nous avons trouvé sous-tend également les états dissociés et hallucinatoires causés par certaines maladies psychiatriques.”
L’étude a été soutenue par la Foundation for Anesthesia Education and Research et les National Institutes of Health (T32NS091006, R01GM124023-01A1, R01GM088156-08, R01 EY020765).