Pour déclencher la maladie de Crohn, des bactéries pathogènes cooptent une susceptibilité génétique


Les changements dans un seul gène ouvrent la porte aux bactéries intestinales nocives pour déclencher l’inflammation qui entraîne la maladie de Crohn, selon une nouvelle étude menée par Weill Cornell Medicine et des chercheurs de NewYork-Presbyterian. Ces découvertes pourraient un jour aider les médecins à mieux sélectionner des traitements ciblés pour les patients atteints de ce trouble immunitaire.

Ce gène hôte particulier, appelé AGR2, code une partie de la machinerie cellulaire qui aide à préparer correctement de nouvelles protéines afin qu’elles puissent aider à repousser les “mauvaises” bactéries. Lorsque quelque chose, des microbes aux conditions inflammatoires, perturbe ce processus, la production de protéines est sauvegardée, ce qui stresse la cellule. Les extrêmes dans l’expression d’AGR2 – lorsqu’il devient trop actif ou simplement silencieux – sont associés à un tel stress et à la réponse de la cellule à celui-ci, et ont formé la base de l’étude décrite le 15 novembre dans Cell Reports.

Les chercheurs soupçonnaient déjà que la réponse au stress de la cellule joue un rôle central dans le développement de la maladie de Crohn. En plus de l’AGR2, de nombreuses autres variantes liées à la maladie de Crohn sont impliquées dans cette réponse, selon le co-auteur principal, le Dr Randy Longman, professeur agrégé de médecine à la Division de gastroentérologie et d’hépatologie et directeur du Jill Roberts Center for Inflammatory Bowel. Maladie à Weill Cornell Medicine et NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.

“Ce qui rend cette étude unique, c’est que nous avons découvert un lien entre l’une de ces susceptibilités génétiques liées au stress et les changements dans la communauté microbienne intestinale conduisant au développement de cette maladie”, a-t-il déclaré.

Plus d’un demi-million de personnes aux États-Unis souffrent de la maladie de Crohn, une forme de maladie inflammatoire de l’intestin (MII) dans laquelle l’inflammation chronique endommage la muqueuse de l’intestin, généralement dans l’intestin grêle et le côlon. Une combinaison nébuleuse de facteurs, y compris la susceptibilité génétique et la présence de certaines bactéries, peut la provoquer.

Cette étude a commencé par hasard lorsque le co-auteur principal, le Dr Steven Lipkin, vice-président de la recherche au département de médecine de Weill à Weill Cornell Medicine et généticien médical au NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center, a génétiquement modifié des souris pour empêcher l’expression de le gène AGR2 pour un projet différent, et ont découvert qu’ils développaient une inflammation de type Crohn. Lui et ses collaborateurs ont lié cette inflammation à des microbes connus sous le nom d’Escherichia coli adhérent-invasif (AIEC), qui font partie des bactéries impliquées dans la maladie de Crohn.

« Mon laboratoire a commencé à étudier l’AGR2 il y a plus de 10 ans. Aujourd’hui, il existe plus de 400 publications sur le gène », a déclaré le Dr Lipkin, qui dirige également le programme de génétique et d’épigénétique du cancer au Sandra and Edward Meyer Cancer Center de Médecine Weill Cornell. “Ce gène dirige une voie importante pertinente pour les MII, les métastases cancéreuses et d’autres voies cliniquement pertinentes, et constitue une cible thérapeutique prometteuse pour la médecine de précision et co-théragnostique.” Les théragnostiques sont des stratégies de traitement qui combinent diagnostics et thérapies.

Le Dr Lipkin a ensuite approché le Dr Longman, qui étudie ces bactéries et leur rôle dans la maladie de Crohn. Ensemble, avec une équipe collaborative comprenant le Dr Kenneth Simpson du campus Ithaca de Cornell et le Dr Balfour Sartor de l’UNC, ils ont relié les changements des niveaux d’activité AGR2 à l’augmentation du groupe de bactéries auquel appartenait l’AIEC. Ensuite, dans des expériences sur des souris, ils ont établi que l’AIEC et la réponse au stress errante sont nécessaires pour déclencher l’inflammation. De plus, leurs résultats suggèrent que la réponse altérée encourage l’AIEC à proliférer, renforçant la pathologie.

L’équipe a ensuite tracé la voie inflammatoire déclenchée par cette interaction. Leurs expériences l’ont lié à la production d’un signal immunitaire appelé IL-23, qui joue un rôle bien établi dans la maladie de Crohn.

“L’IL-23 est un moteur important de la tumorigenèse des MII et du cancer colorectal et une cible thérapeutique importante”, a déclaré le Dr Lipkin. “Notre recherche a le potentiel d’apporter une médecine de précision aux MII et de développer des thérapies anticancéreuses anti-métastases pour les patients.”

Les médecins disposent actuellement de nombreuses façons de traiter la maladie de Crohn, dont certaines ciblent des aspects spécifiques de sa biologie complexe. Cependant, ils ont peu d’indications sur le traitement à utiliser pour un patient donné. En reliant AGR2 et AIEC à IL-23, cette étude fournit le type de contexte qui pourrait aider à orienter ces décisions, selon le Dr Longman.

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