Trouble rare des muscles lisses attribué à une seule mutation dans un gène non codant

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Une équipe de chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH), membre fondateur de Mass General Brigham (MGB) et Mass General for Children (MGfC) a identifié – pour la première fois – la mutation dans un seul gène non codant de un jeune patient responsable d’une maladie extrêmement rare connue sous le nom de syndrome de dysfonctionnement multisystémique des muscles lisses (MSMDS), qui provoque de profondes altérations cérébrovasculaires, gastro-intestinales et urologiques.

Pour la famille de l’enfant, la découverte a aidé à percer le mystère d’une maladie qui affligeait leur fils depuis sa naissance et permettra désormais aux médecins d’initier un traitement pour réduire le risque de futurs accidents vasculaires cérébraux.

Les conclusions de l’équipe ont été rapportées dans Le Journal d’investigation clinique.

« Des milliers d’autres familles vivent avec le fardeau d’enfants atteints de maladies non diagnostiquées dont la vie pourrait être considérablement modifiée à l’aide des dernières recherches et technologies pour faire la lumière sur ce qui sont souvent des troubles héréditaires », déclare l’auteur principal Patricia Musolino, MD, PhD, un neurologue en soins intensifs et vasculaires à l’HGM et une autorité mondialement reconnue dans le domaine des MSMDS.

« L’enfant que nous avons évalué avait été dans cinq autres hôpitaux avant Mass General, qui fait partie de l’étude Harvard Clinical Site of the Undiagnosed Diseases Network (UDN), financée par les National Institutes of Health. Sans cette équipe spécialisée d’experts sous un même toit , il aurait été impossible d’arriver au diagnostic que nous avons fait pour cet enfant. »

Des recherches antérieures ont montré une mutation dans le gène codant ACTA2 être couramment associé au syndrome de dysfonctionnement multisystémique des muscles lisses, qui empêche les muscles lisses de tout le corps de se contracter et de fonctionner correctement.

Dans le cas du jeune patient MGH, la maladie était caractérisée par de multiples accidents vasculaires cérébraux commençant à l’âge de trois ans, ainsi que de graves problèmes d’intestin, de vessie et d’alimentation. Les tests génétiques standard n’ont pas détecté de mutation dans le gène ACTA2 comme source du problème.

L’équipe du Réseau des maladies non diagnostiquées de l’HGM a été la première à rassembler toutes les pièces cliniques.

Les co-auteurs David Sweetser, MD, PhD, et Lauren Brière, MS, CGC, ont limité la recherche à une seule variante nucléotidique dans le gène MIR145un gène de microARN.

L’équipe a poursuivi avec une analyse moléculaire détaillée qui a confirmé que la variante affecte l’expression de plusieurs protéines du cytosquelette et la fonction des cellules musculaires lisses. La percée génétique ne représente que le sixième trouble monogénétique enregistré (résultant du dysfonctionnement d’un seul gène) attribué à la classe de gènes microARN (miARN).

« Malgré des avancées majeures dans les tests génétiques qui nous permettent désormais de séquencer systématiquement l’ensemble du génome, un grand nombre de patients suspects de troubles génétiques ne sont toujours pas diagnostiqués », note Sweetser. « L’une des raisons à cela pourrait être que pratiquement tous les tests génétiques effectués aujourd’hui se concentrent sur les gènes codant pour les protéines. L’UDN nous a permis d’approfondir beaucoup plus, au-delà des tests cliniques standard.

« La découverte de mutations pathogènes dans les gènes régulateurs codant pour les non-protéines, tels que ce microARN, ouvre une nouvelle frontière dans notre recherche de réponses qui peuvent avoir un impact sur les soins aux patients. »

« Il s’avère que le patient MIR145 la variante provoque en fait les mêmes changements cellulaires qui résultent du bien décrit MSMDS-causant ACTA2 variantes », explique Brière.

« Cette découverte nous a permis d’identifier pour la première fois un deuxième gène qui interagit avec ACTA2 pour influencer le comportement des muscles lisses », ajoute le co-auteur Mark Lindsay, MD, PhD, cardiologue MGfC.

« Plus important, cependant, est l’impact que cela peut avoir sur le patient MGH, dont l’état a déconcerté les cliniciens pendant si longtemps », ajoute Lindsay.

« Le message d’espoir de ce cas est que la recherche génétique avancée peut changer le cours d’une maladie non seulement pour une famille, mais potentiellement pour d’autres confrontés à la même condition débilitante », déclare Musolino. « Mais cela ne se produira que si le réseau des maladies non diagnostiquées, dont Mass General a la chance de faire partie, est en mesure d’étendre considérablement ses recherches grâce au financement des NIH. »

Musolino est codirecteur du Pediatric Stroke and Cerebrovascular Service, MGfC, et professeur adjoint de neurologie à la Harvard Medical School (HMS). Lindsay est professeur adjoint de médecine, HMS.

L’auteur principal Christian Lacks Lino Cardenas, PhD, est instructeur en médecine au Centre de recherche cardiovasculaire du Mass General Research Institute. Le co-auteur principal, Brière, est conseiller en génétique à l’HGM et travaille sur l’étude UDN.

Sweetser est généticienne médicale, chercheuse principale de l’UDN à l’HGM et chef de la génétique médicale et du métabolisme à l’HGM et à la MGfC.

L’étude a été financée par les National Institutes of Health via le Undiagnosed Diseases Network et le Caitlin and Rich Hill Family Fund for Undiagnosed Diseases at MGH.

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