Les gènes qui forment des os spécifiques dans l’utérus les guérissent plus tard dans la vie

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Les gènes connus depuis longtemps pour contrôler la formation des os avant la naissance contrôlent également la cicatrisation osseuse plus tard dans la vie, selon une nouvelle étude.

Dirigée par des chercheurs de NYU Langone Health, une nouvelle étude a identifié les gènes Hox clés, spécifiques à chaque emplacement du corps, en tant que contrôleurs des cellules souches impliquées à la fois dans la formation et la réparation des os. Les protéines HOX agissent comme le «code postal» du corps, spécifiant la position des membres dans le fœtus en codant des instructions pour les facteurs de transcription, qui se fixent à l’ADN et influencent l’action des gènes.

De tels ajustements guident les cellules souches immatures à mesure qu’elles se multiplient et mûrissent dans l’utérus, disent les auteurs de l’étude, pour devenir le muscle cardiaque, les nerfs, les os, etc., et aux bons endroits. L’os fait partie des tissus qui gardent des pools de cellules souches sous la main jusqu’à l’âge adulte, prêts à mûrir en cellules de remplacement nécessaires qui maintiennent les tissus sains et guérissent les os brisés.

Publié en ligne récemment dans la revue Développement, les nouveaux travaux ont révélé que les programmes génétiques Hox à l’âge adulte contrôlent un type de cellules souches osseuses appelées cellules souches et progénitrices périostées ou PSCP. Ces cellules jouent un rôle central dans la cicatrisation des os en fonction des positions déterminées par l’utérus dans lesquelles elles se sont formées pour la première fois. Déjà connus pour coder le code spatial qui définit le plan de formation du corps, les gènes HOX se sont avérés dans l’étude donner aux cellules souches adultes de différents endroits les propriétés nécessaires pour régénérer l’os particulier dans lequel elles résident.

Au cours du vieillissement, ces cellules souches s’épuisent, selon les chercheurs, ce qui entraîne des os plus faibles, plus susceptibles de se fracturer et plus lents à guérir. Dans un effort pour contrer cette perte de cicatrisation, l’équipe de recherche a démontré que l’augmentation de l’activité du gène qui dirige la construction du facteur de transcription Hoxa10 dans le tibia, le plus grand des deux «os du tibia», chez les souris vieillissantes, provoquait une augmentation de 32,5 % restauration de la capacité de réparation des fractures.

« Nos données ont révélé une fonction jusqu’alors inconnue des gènes Homeobox ou Hox en tant que régulateurs essentiels de la maturité des cellules souches à l’âge adulte, avec des augmentations locales à court terme de leur expression capables de conduire à la guérison », a déclaré l’auteur correspondant de l’étude, Philipp Leucht, MD, PhD, professeur agrégé Raj-Sobti-Menon au département de chirurgie orthopédique de NYU Langone Health. « La promesse thérapeutique des cellules souches adultes en tant que source de cellules de fabrication osseuse chez les personnes dont la guérison est compromise est énorme. »

L’os nécessite de l’attention

Une question fondamentale dans le domaine a été de savoir si la cicatrisation osseuse est davantage motivée par les cellules souches de la moelle au centre d’un os, ou par celles connues pour se regrouper dans le périoste voisin, la couche osseuse externe constituée de tissu conjonctif résistant et remplie de cellules. domaines. Les deux types de cellules souches ont la capacité de mûrir en ostéoblastes, les cellules qui déposent de l’os nouveau en réponse à une fracture, mais l’étude actuelle soutient que les cellules souches du périoste, les PSPC, sont les principaux contributeurs à la réparation osseuse.

Le résultat de l’étude s’appuie sur la compréhension que, pour garder les pools de cellules souches à portée de main, elles doivent recevoir des signaux pour se diviser et se multiplier continuellement sans mûrir, en maintenant leur « souche » jusqu’à ce qu’elles soient nécessaires. Le corps régule la réparation osseuse en contrôlant le degré auquel les cellules souches restent immatures, les cellules les plus primitives jouant le rôle le plus important dans la guérison en raison de leur flexibilité et de leur capacité à se multiplier rapidement.

Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont découvert que la déficience en Hox entraînait une augmentation de la propension des cellules souches à se différencier en types de cellules osseuses matures. À l’inverse, lorsque l’équipe a augmenté l’expression de Hoxa10 dans les cellules souches et progénitrices du tibia, elle les a reprogrammées dans un état plus proche des cellules souches, une étape nécessaire si elles veulent devenir de nouvelles cellules osseuses dans le cadre de la guérison.

Plus précisément, disent les auteurs, les PSPC existent en tant que population de cellules souches mixtes qui comprend celles qui ont le plus de souches, les cellules souches périostées naïves (PSC), aux côtés des cellules progénitrices périostées 1 (PP1) et progénitrices périostées 2 (PP2) plus matures. Les auteurs de l’étude actuelle ont découvert que l’expression de Hoxa10 était la plus abondante dans les CSP et était considérablement réduite à mesure que les cellules progressaient le long de la hiérarchie de la lignée vers PP1 et PP2. Les expériences qui ont augmenté l’activité des gènes Hox dans ces progéniteurs plus matures ont entraîné une multiplication par 3 des CSP lorsque les cellules ont été reprogrammées dans une identité de cellule souche plus primitive.

« Les PSPC ont des caractéristiques distinctives qui constituent la base des futures thérapies cellulaires, notamment leur plus grande tendance à régénérer naturellement les os que de nombreux groupes de cellules souches apparentées », a déclaré l’auteur principal co-correspondant Kevin Leclerc, chercheur postdoctoral au laboratoire de Leucht. « En modifiant l’activité de Hox dans ces cellules, nous pouvons les aider à régénérer l’os plus efficacement chez les personnes dont la capacité de cicatrisation osseuse est déficiente. »

Avec Leucht et Leclerc, les auteurs de l’étude du Département de chirurgie orthopédique sont Lindsey Remark, Malissa Ramsukh, Anne Marie Josephson, Laura Palma, Paulo EL Parente, Margaux Sambon, Sooyeon Lee, Emma Muiños Lopez et la co-auteure principale Sophie Morgani. L’étude a été financée par les subventions des National Institutes of Health R01AG056169, K08AR069099, S10OD010751, 5P30CA016087 642 et P41 EB017183, ainsi que par la subvention de soutien du Perlmutter Cancer Center P30CA016087, la famille Patricia et Frank Zarb et la bourse postdoctorale CTSI TL1 de la Fondation des cellules souches de New York.

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