Dirigée par l’Institut national de recherche sur le génome humain (NHGRI), une équipe de chercheurs de l’Institut national des normes et technologies (NIST) et de nombreuses autres organisations ont utilisé des technologies de séquençage avancées pour lire la séquence complète d’ADN du chromosome Y – une région du génome qui détermine généralement le développement reproducteur masculin. Les résultats d’une étude publiée dans Nature démontrent que cette avancée améliore la précision du séquençage de l’ADN du chromosome, ce qui pourrait aider à identifier certains troubles génétiques et potentiellement découvrir les racines génétiques d’autres.

Le séquençage de l’ADN n’est pas aussi simple que la lecture du matériel génétique du début à la fin d’un génome. L’ADN est fragmenté lorsqu’il est extrait des cellules, et même le meilleur équipement de séquençage ne peut traiter que des morceaux d’ADN relativement petits à la fois. Ainsi, les chercheurs et les cliniciens s’appuient sur un logiciel spécial pour reconstituer des fragments de code séquencé dans le bon ordre, comme un puzzle.

Un génome de référence est un génome distinct, déjà reconstitué, qui sert de guide, semblable aux images sur le devant des boîtes de puzzle. Et comme 99,9 % du code génétique de notre espèce est partagé, n’importe quel génome humain correspondrait étroitement à une référence.

L’année dernière, une équipe du consortium Telomere-to-Telomere (T2T), composée d’experts de dizaines d’organisations telles que le NIST, a généré le génome de référence le plus complet à l’époque en utilisant de nouvelles technologies de séquençage pour déchiffrer des régions auparavant indéchiffrables. du génome. Mais les cellules utilisées dans ce travail ne contenaient pas le plus déroutant de tous, le chromosome Y.

« Les chromosomes contiennent tous des sections d’ADN très répétitives, mais bien plus de la moitié du chromosome Y est comme ça », a déclaré le co-auteur de l’étude Justin Zook, qui dirige le consortium Genome in a Bottle (GIAB) du NIST. « Si vous utilisez l’analogie du puzzle, une grande partie du chromosome Y ressemble souvent aux arrière-plans, où toutes les pièces se ressemblent vraiment. »

Avec cette nouvelle démarche, le T2T ne repartait pas de zéro puisque le GIAB avait déjà lancé le bal.

La mission du GIAB est de produire du matériel de test, ou benchmark, pouvant être utilisé pour évaluer les technologies ou méthodes de séquençage. Les matériaux eux-mêmes sont des lectures très précises de gènes spécifiques qui peuvent servir de réponses pour vérifier les résultats d’une méthode de séquençage particulière.

Le NIST a rigoureusement analysé plusieurs génomes humains individuels pour créer leurs références. Bien que le GIAB n’ait pas encore produit de référence pour le chromosome Y en particulier, le consortium a étudié un génome de manière approfondie, accumulant la plus grande collection de données sur le chromosome Y avant la nouvelle étude.

Ces données ont servi de point de départ aux auteurs de la nouvelle étude, qui ont concentré leur analyse sur le chromosome Y GIAB le mieux compris. Ils ont examiné l’échantillon avec une combinaison de technologies de pointe – à savoir le séquençage haute fidélité et nanopores – qui rendent les pièces du puzzle des fragments d’ADN plus grandes et donc plus faciles à assembler.

Un outil d’analyse d’apprentissage automatique et une gamme d’autres programmes avancés ont aidé l’équipe à identifier et à assembler les morceaux du chromosome. Plus de 62 millions de lettres de code génétique plus tard, les auteurs avaient épelé le chromosome Y GIAB d’avant en arrière.

Les chercheurs ont comparé leur séquence complète du chromosome Y, appelée T2T-Y, aux parties du chromosome Y du génome de référence le plus largement utilisé, qui sont criblées de séquences de code absent. En les utilisant tous deux comme guides pour séquencer un groupe diversifié de plus de 1 200 génomes distincts, ils ont constaté que le T2T-Y améliorait considérablement les résultats.

T2T-Y, en combinaison avec le génome de référence précédent du groupe, T2T-CHM13, représente le premier génome complet au monde pour la moitié de la population possédant un chromosome Y.

Le plus récent ajout pourrait être utile pour identifier et diagnostiquer les quelques conditions connues liées aux gènes du chromosome Y. Mais ce qui est plus important, c’est le potentiel de la nouvelle référence à faire la lumière sur de nouveaux gènes et leur fonction.

« Il existe certainement des aspects de la fertilité et certains troubles génétiques qui sont liés aux gènes du chromosome Y », a déclaré Zook. « Mais comme il a été si difficile à analyser jusqu’à présent, nous ne savons peut-être même pas encore à quel point le chromosome Y est important. »

Au NIST, Zook et ses collègues chercheurs du GIAB ont développé une nouvelle référence basée sur les chromosomes X et Y assemblés par T2T pour aider à traduire l’impact potentiel du nouveau matériau de référence dans la réalité.