Comment l’identité cellulaire est préservée lorsque les cellules se divisent


Chaque cellule du corps humain contient les mêmes instructions génétiques, codées dans son ADN. Cependant, sur environ 30 000 gènes, chaque cellule exprime uniquement les gènes dont elle a besoin pour devenir une cellule nerveuse, une cellule immunitaire ou l’un des centaines d’autres types de cellules du corps.

Le destin de chaque cellule est largement déterminé par les modifications chimiques apportées aux protéines qui décorent son ADN ; ces modifications contrôlent à leur tour quels gènes sont activés ou désactivés. Cependant, lorsque les cellules copient leur ADN pour se diviser, elles perdent la moitié de ces modifications, laissant la question suivante : comment les cellules conservent-elles la mémoire du type de cellule qu’elles sont censées être ?

Une nouvelle étude du MIT propose un modèle théorique qui aide à expliquer comment ces souvenirs sont transmis de génération en génération lorsque les cellules se divisent. L’équipe de recherche suggère qu’au sein du noyau de chaque cellule, le schéma de repliement 3D de son génome détermine quelles parties du génome seront marquées par ces modifications chimiques. Une fois qu’une cellule copie son ADN, les marques sont partiellement perdues, mais le pliage 3D permet à chaque cellule fille de restaurer facilement les marques chimiques nécessaires au maintien de son identité. Et chaque fois qu’une cellule se divise, des marques chimiques permettent à une cellule de restaurer le repliement 3D de son génome. De cette façon, en jonglant avec la mémoire entre le pliage 3D et les marques, la mémoire peut être préservée sur des centaines de divisions cellulaires.

“Un aspect clé de la différence entre les types de cellules est que différents gènes sont activés ou désactivés. Il est très difficile de transformer un type de cellule en un autre car ces états sont très engagés”, explique Jeremy Owen PhD ’22, auteur principal de l’étude. . “Ce que nous avons fait dans ce travail, c’est développer un modèle simple qui met en évidence les caractéristiques qualitatives des systèmes chimiques à l’intérieur des cellules et comment ils doivent fonctionner pour stabiliser les souvenirs de l’expression des gènes.”

Leonid Mirny, professeur à l’Institut d’ingénierie médicale et des sciences du MIT et au Département de physique, est l’auteur principal de l’article, qui paraît aujourd’hui dans Science. Dino Osmanovi, ancien postdoctorant du MIT ? est également l’auteur de l’étude.

Maintenir la mémoire

Dans le noyau cellulaire, l’ADN est enroulé autour de protéines appelées histones, formant une structure densément compacte appelée chromatine. Les histones peuvent présenter diverses modifications permettant de contrôler quels gènes sont exprimés dans une cellule donnée. Ces modifications génèrent une « mémoire épigénétique » qui aide une cellule à conserver son type cellulaire. Cependant, la manière dont cette mémoire est transmise aux cellules filles reste un mystère.

Des travaux antérieurs du laboratoire de Mirny ont montré que la structure 3D des chromosomes repliés est en partie déterminée par ces modifications épigénétiques, ou marques. En particulier, ils ont découvert que certaines régions de la chromatine, portant des marques indiquant aux cellules de ne pas lire un segment particulier de l’ADN, s’attirent les unes les autres et forment des amas denses appelés hétérochromatine, difficiles d’accès pour la cellule.

Dans leur nouvelle étude, Mirny et ses collègues ont voulu répondre à la question de savoir comment ces marques épigénétiques se maintiennent de génération en génération. Ils ont développé un modèle informatique d’un polymère avec quelques régions marquées et ont constaté que ces régions marquées s’effondrent les unes dans les autres, formant un amas dense. Ensuite, ils ont étudié comment ces marques se perdaient et se gagnaient.

Lorsqu’une cellule copie son ADN pour le diviser entre deux cellules filles, chaque copie reçoit environ la moitié des marques épigénétiques. La cellule doit ensuite restaurer les marques perdues avant que l’ADN ne soit transmis aux cellules filles, et la façon dont les chromosomes ont été repliés sert de modèle pour déterminer où doivent aller ces marques restantes.

Ces modifications sont ajoutées par des enzymes spécialisées appelées enzymes « lecteur-écrivain ». Chacune de ces enzymes est spécifique d’une certaine marque, et une fois qu’elles « lisent » les marques existantes, elles « écrivent » des marques supplémentaires à des endroits proches. Si la chromatine est déjà pliée en forme 3D, les marques s’accumuleront dans les régions qui présentaient déjà des modifications héritées de la cellule mère.

“Il existe plusieurs éléments de preuve suggérant que la propagation peut se produire en 3D, ce qui signifie que s’il y a deux parties proches l’une de l’autre dans l’espace, même si elles ne sont pas adjacentes le long de l’ADN, alors la propagation peut se produire de l’une à l’autre. “, dit Owen. “C’est ainsi que la structure 3D peut influencer la propagation de ces marques.”

Ce processus est analogue à la propagation d’une maladie infectieuse, car plus une région de la chromatine a de contacts avec d’autres régions, plus elle est susceptible d’être modifiée, tout comme un individu sensible à une maladie particulière est plus susceptible d’être infecté. à mesure que leur nombre de contacts augmente. Dans cette analogie, les régions denses d’hétérochromatine sont comme des villes où les gens ont de nombreuses interactions sociales, tandis que le reste du génome est comparable aux zones rurales faiblement peuplées.

“Cela signifie essentiellement que les marques seront partout dans la région dense et seront très rares partout en dehors”, explique Mirny.

Le nouveau modèle suggère des parallèles possibles entre les mémoires épigénétiques stockées dans un polymère replié et les mémoires stockées dans un réseau neuronal, ajoute-t-il. Les modèles de marques peuvent être considérés comme analogues aux modèles de connexions formées entre les neurones qui s’activent ensemble dans un réseau neuronal.

“D’une manière générale, cela suggère que, à l’instar de la manière dont les réseaux neuronaux sont capables d’effectuer un traitement d’informations très complexe, le mécanisme de mémoire épigénétique que nous avons décrit pourrait être capable de traiter les informations, pas seulement de les stocker”, dit-il.

Érosion épigénétique

Bien que ce modèle semble offrir une bonne explication sur la façon dont la mémoire épigénétique peut être maintenue, les chercheurs ont découvert qu’à terme, l’activité enzymatique lecteur-écrivain conduirait à ce que le génome entier soit couvert de modifications épigénétiques. Lorsqu’ils ont modifié le modèle pour affaiblir l’enzyme, celui-ci n’a pas couvert suffisamment le génome et les souvenirs ont été perdus en quelques générations de cellules.

Pour que le modèle prenne en compte plus précisément la préservation des marques épigénétiques, les chercheurs ont ajouté un autre élément : limiter la quantité d’enzyme lecteur-écrivain disponible. Ils ont découvert que si la quantité d’enzyme était maintenue entre 0,1 et 1 pour cent du nombre d’histones (un pourcentage basé sur les estimations de l’abondance réelle de ces enzymes), leurs cellules modèles pourraient maintenir avec précision leur mémoire épigénétique pendant des centaines de générations. , en fonction de la complexité du modèle épigénétique.

On sait déjà que les cellules commencent à perdre leur mémoire épigénétique à mesure qu’elles vieillissent, et les chercheurs envisagent désormais d’étudier si le processus décrit dans cet article pourrait jouer un rôle dans l’érosion épigénétique et la perte d’identité cellulaire. Ils prévoient également de modéliser une maladie appelée progéria, dans laquelle les cellules présentent une mutation génétique entraînant une perte d’hétérochromatine. Les personnes atteintes de cette maladie connaissent un vieillissement accéléré.

“Le lien mécanistique entre ces mutations et les changements épigénétiques qui finissent par se produire n’est pas bien compris”, explique Owen. “Ce serait formidable d’utiliser un modèle comme le nôtre, où il existe des marques dynamiques, ainsi que la dynamique des polymères, pour essayer d’expliquer cela.”

Les chercheurs espèrent également travailler avec des collaborateurs pour tester expérimentalement certaines des prédictions de leur modèle, ce qui pourrait être réalisé en modifiant le niveau d’enzymes lecteurs-écrivains dans les cellules vivantes et en mesurant l’effet sur la mémoire épigénétique.

La recherche a été financée par l’Institut national de recherche sur le génome humain, l’Institut national des sciences médicales générales et la National Science Foundation.

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