Certains cancers peuvent cependant détourner ces voies à leur propre bénéfice. Susanna Stroik, PhD, et Dale Ramsden, PhD, tous deux chercheurs au Département de biochimie et de biophysique de l’École de médecine de l’UNC et du Lineberger Comprehensive Cancer Center de l’UNC, ont reconstitué la voie de réparation de l’ADN moins connue, appelée polymérase thêta. fin de l’adhésion (TMEJ).

La voie – qui s’est avérée régulée positivement chez de nombreuses patientes atteintes d’un cancer du sein héréditaire, d’un cancer de l’ovaire et d’un cancer de la prostate, en particulier ceux impliquant des mutations BRCA1 et BRCA2 – a été décrite étape par étape dans un article publié dans Natureet les nouvelles connaissances pourraient conduire à de nouvelles thérapies contre le cancer.

« Les personnes atteintes de ces mutations du cancer du sein, leurs cancers dépendent de la voie de réparation de la polymérase thêta pour maintenir les tumeurs en vie et réparer les dommages à l’ADN dans les tissus cancéreux », a déclaré Stroik, chercheur postdoctoral au laboratoire de Ramsden. « Maintenant que nous en savons plus sur cette voie, les scientifiques pourraient, en théorie, produire un médicament qui pourrait perturber des éléments clés de la voie dans les cellules cancéreuses, par opposition à l’utilisation de chimiothérapies conventionnelles qui détruisent les cellules saines en même temps que le cancer. »

Découverte de la polymérase Thêta

De toutes les voies de réparation de l’ADN, le TMEJ est le plus insaisissable. Richard Wood, PhD, professeur distingué au MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas, a joué un rôle clé dans la première caractérisation de la polymérase thêta en 2003.

Au cours des 15 années suivantes, plusieurs laboratoires, dont les laboratoires Wood, Ramsden et Gupta (également au Lineberger Comprehensive Cancer Center), ont pu lier la polymérase thêta à la réparation de l’ADN (TMEJ) et au cancer. Sylvie Doublié, PhD, ancienne élève de l’UNC-Chapel Hill et professeur de microbiologie et de génétique moléculaire à l’Université du Vermont, a ensuite résolu la première structure de la polymérase thêta.

Ensemble, et avec d’autres scientifiques de Penn State et de l’Université de New York, ces chercheurs se sont consacrés à comprendre précisément quelles étapes sont impliquées dans le TMEJ, et lesquelles de ces étapes la polymérase thêta exécute et n’effectue pas.

Avec l’aide de ces collaborateurs, Stroik a pu utiliser une grande variété d’approches expérimentales de pointe pour combler les lacunes de notre compréhension de la voie TMEJ. De manière critique, elle a découvert qu’une autre polymérase, appelée polymérase delta, utilise un système copain avec la polymérase thêta pour l’aider dans cette voie de réparation.

Un système de jumelage unique

Les recherches de Stroik ont ​​montré que la polymérase thêta est efficace dans certaines choses, mais pas dans d’autres.

« Il fait beaucoup d’erreurs et n’est pas capable de créer de grandes bandes d’ADN à la fois », a déclaré Stroik. « Ce qui était si beau et si élégant dans toute cette découverte, c’est qu’il existe deux enzymes différentes qui alternent entre les étapes du processus et s’entraident. »

Lorsqu’une cassure double brin se produit, les deux brins d’ADN sont coupés au même endroit, un peu comme des ciseaux coupant une tresse de cheveux. La polymérase thêta agit rapidement, saisissant les deux brins simples d’ADN, faisant correspondre les paires de bases les plus proches de la cassure et les maintenant ensemble.

Cependant, cela laisse souvent des lambeaux résiduels d’ADN simple brin aux extrémités. La polymérase delta intervient pour couper les lambeaux étrangers, donnant à la polymérase thêta suffisamment d’espace pour commencer à synthétiser un nouvel ADN afin de combler les lacunes dans les brins d’ADN. Enfin, la polymérase delta intervient une dernière fois pour aider la polymérase thêta à terminer la synthèse.

Stroik a fait une autre découverte majeure : les polymérases thêta et delta sont physiquement liées l’une à l’autre. Ces nouvelles informations pourraient s’avérer particulièrement utiles aux développeurs de médicaments qui espèrent créer un nouveau traitement contre le cancer en médicamentant cette interaction.

Potentiel de traitement du cancer

Étant donné que de nombreux cancers utilisent la voie TMEJ pour maintenir les tumeurs en vie, de nombreux chercheurs ont étudié la création de médicaments susceptibles d’interférer avec cette voie, empêchant essentiellement le cancer de se réparer, conduisant ainsi à sa disparition éventuelle.

« Chaque fois que vous trouvez de nouveaux éléments de la voie, vous pouvez les « droguer » », a déclaré Ramsden.

Les nouvelles recherches de Stroik et Ramsden contribueront aux études fondamentales en cours sur les polymérases thêta et delta, tout en contribuant également à de nouveaux médicaments anticancéreux appelés inhibiteurs de la polymérase thêta, qui font actuellement l’objet d’essais cliniques.