De nouvelles découvertes révèlent des informations importantes sur l’inflammation non résolutive liée à l’âge


Le vieillissement est associé à une inflammation chronique non résolutive, ou « inflammation », qui peut entraîner un dysfonctionnement des tissus. De nouveaux résultats rapportés dans Le Journal américain de pathologie, publiés par Elsevier, révèlent des informations sur les programmes cellulaires et les facteurs qui favorisent la résolution de l’inflammation au cours du vieillissement. Ces résultats pourraient conduire au développement de nouvelles stratégies pour limiter le déclin des organes lié à l’âge.

La résolution de l’inflammation est un processus actif régi par de nombreux facteurs, tels que les médiateurs lipidiques spécialisés de prorésolution (SPM). Des études récentes suggèrent que l’inflammation peut persister en raison d’une altération des programmes de résolution de l’inflammation et que le traitement avec des SPM, comme les résolvines, tempère l’inflammation excessive et le dysfonctionnement des tissus liés à l’âge.

Les co-investigatrices principales Gabrielle Fredman, PhD, du Département de physiologie moléculaire et cellulaire, Albany Medical College, et Katherine C. MacNamara, PhD, du Département d’immunologie et de maladies microbiennes, Albany Medical College, ont expliqué : « Nous avons réalisé très tôt dans notre collaboration selon laquelle les mécanismes associés à la résolution de l’inflammation dans le vieillissement étaient largement sous-explorés. Nous avons donc combiné notre expertise collective pour combler certaines lacunes dans ce domaine.

Pour explorer les mécanismes déclenchés par le SPM qui limitent les caractéristiques de l’inflammation, les chercheurs ont mené une nouvelle série d’études utilisant le ligand, ou messager chimique, Resolvin D2 (RvD2). RvD2 agit via un récepteur spécifique couplé à la protéine G appelé GPR18, que les enquêteurs ont découvert associé au maintien de l’homéostasie tissulaire au cours du vieillissement.

En utilisant des souris pour modéliser un vieillissement normal et sain, les chercheurs ont identifié les principaux changements pathologiques dans le foie qui surviennent à l’âge moyen, notamment la stéatose (stéatose hépatique) et les dépôts de collagène. Ils ont observé que ces changements étaient corrélés à une réduction des macrophages proréparateurs (protecteurs). Parce que l’analyse transcriptionnelle a montré que Gpr18 était augmenté dans les macrophages âgés par rapport aux jeunes, ils ont étudié son rôle dans le vieillissement en générant une souris knock-out conditionnelle dans laquelle seules les cellules myéloïdes manquent de GPR18 et en traitant des souris avec le ligand de GPR18, RvD2.

Ensemble, leurs études ont démontré que le GPR18 spécifique des myéloïdes limitait la stéatose et l’accumulation de collagène dans le foie. De plus, l’ajout de RvD2 provenant d’une source externe pour activer le GPR18 a amélioré l’histopathologie hépatique. Ils ont également constaté que le traitement RvD2 augmentait la moelle osseuse et les monocytes sanguins, ainsi que leurs précurseurs. Pour examiner comment la fonction de la moelle osseuse contribuait à la pathologie hépatique, ils ont effectué des greffes de moelle osseuse au cours desquelles ils ont reconstitué de jeunes souris avec la moelle d’animaux jeunes ou âgés, avec ou sans traitement RvD2.

Le Dr MacNamara a noté : « Ces études ont révélé que la moelle d’un donneur provenant d’animaux âgés était suffisante pour induire une accumulation de collagène dans le foie, démontrant que le vieillissement de la moelle osseuse contribue à la pathologie hépatique. Mais il est important de noter que cela pourrait être amélioré avec le traitement RvD2. »

Le Dr Fredman a commenté : « Ensemble, ces études démontrent que la signalisation RvD2-GPR18 contrôle la stéatose et la fibrose et fournit une thérapie mécaniste pour favoriser la réparation du foie lors du vieillissement.

Les enquêteurs ont été surpris par la spécificité des actions de RvD2 sur la moelle osseuse et par l’observation selon laquelle RvD2, lorsqu’il est ajouté ex vivo, agit directement sur la moelle osseuse pour induire une augmentation spécifique des progéniteurs monocytes/macrophages.

Le Dr MacNamara a expliqué : « C’était passionnant, car même si de nombreuses études ont été menées sur l’impact des médiateurs lipidiques spécialisés en prorésolution sur la fonction des macrophages, on en sait beaucoup moins sur leur impact sur la production de cellules sanguines. Comme les monocytes et les macrophages sont importants pour l’homéostasie des tissus dans tout le corps, dans pratiquement tous les organes, nous pensons que la capacité du RvD2 à augmenter la production de monocytes sera pertinente pour de nombreuses maladies ou contextes de vieillissement dans lesquels la réparation tissulaire est entravée.

Le Dr Fredman a ajouté : « La plus grande surprise a peut-être été que même un traitement très court avec RvD2 sur une moelle osseuse plus âgée chez des souris receveuses a eu une réponse aussi profonde et durable. Nous avons traité les greffes de moelle osseuse pendant seulement une semaine et avons constaté que même ce RvD2 transitoire le traitement pourrait améliorer la pathologie hépatique quatre mois plus tard. Ces résultats suggèrent que RvD2 pourrait participer à une programmation à long terme des cellules de la moelle osseuse, du système immunitaire ou même du foie.

Les enquêteurs ont conclu que ces études fournissent une preuve de concept selon laquelle RvD2 peut atténuer les cicatrices hépatiques ou la fibrose établies, pour lesquelles il n’existe actuellement aucun traitement, et que son action peut être en partie due à la régulation de la moelle osseuse.

Selon le Dr MacNamara, « ces études révèlent une thérapie potentielle qui pourrait améliorer les pathologies associées au vieillissement en améliorant le processus de production de cellules sanguines. L’idée selon laquelle la production de moelle osseuse peut être modulée pour générer des cellules qui assurent des fonctions réparatrices peut être largement pertinente dans nos études mettent non seulement en évidence la durabilité remarquable du traitement, même transitoire, avec RvD2, mais elles démontrent également le rôle important de la moelle osseuse et sa fonction dans la génération de cellules sanguines en tant qu’aspect clé du traitement de la maladie. médiateurs lipidiques, comme RvD2, comme thérapies susceptibles d’améliorer ou d’augmenter les traitements actuels.

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