Une nouvelle découverte pourrait aider les thérapies cardiaques régénératives

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Des scientifiques dirigés par la Duke-NUS Medical School de Singapour et l'Université de Californie à Los Angeles (UCLA) aux États-Unis ont découvert un nouveau mécanisme de contrôle capable de piloter la maturation des cellules du muscle cardiaque dérivées de cellules souches humaines, fournissant ainsi de nouvelles informations. dans le processus de maturation des cellules du muscle cardiaque, de la forme fœtale à la forme adulte.

Après la naissance, les cellules du muscle cardiaque subissent des changements importants pour devenir des cellules adultes pleinement matures, modifiant ainsi leur forme, leur fonction et leur physiologie. Cependant, les processus de régulation régissant cette maturation ont été jusqu’à présent mal compris. Pour les thérapies régénératives en particulier, ce manque de compréhension s’est avéré une limitation majeure, car les efforts visant à cultiver des cellules du muscle cardiaque dérivées de cellules souches n’ont pas réussi à produire des cellules adultes matures, capables de restaurer ou d’améliorer la fonction cardiaque.

Publication dans Circulation, l'équipe de recherche a utilisé l'analyse transcriptomique pour identifier un régulateur d'épissage d'ARN nommé RBFox1 qui était très élevé peu après la naissance dans le cœur d'un nouveau-né. Les analyses des données publiées sur une seule cellule ont également montré une augmentation spectaculaire de RBFox1 dans les cellules cardiaques en maturation.

« Cela représente la première preuve que le contrôle de l'épissage de l'ARN contribue de manière significative à la maturation des cellules cardiaques », a déclaré l'auteur principal, le Dr Huang Jijun, qui a réalisé l'étude préclinique au cours de ses travaux postdoctoraux à l'UCLA. « Bien que RBFox1 seul ne soit pas suffisant pour faire mûrir les cellules du muscle cardiaque fœtal jusqu'à devenir des cellules adultes pleinement matures, nos découvertes révèlent un nouveau réseau interne basé sur l'ARN qui peut considérablement piloter ce processus de maturation au-delà des autres approches disponibles. »

En exprimant RBFox1 dans des cellules cardiaques immatures dérivées de cellules souches humaines, les chercheurs ont constaté des améliorations des indicateurs clés de la maturation, notamment la taille des cellules, la structure des sarcomères, la contraction, la manipulation du calcium et l'utilisation de l'oxygène. L’expression de RBFox1 a également conduit au développement de propriétés électriques caractéristiques observées dans les cellules adultes.

Des analyses plus approfondies ont montré l'épissage régulé par RBFox1 des transcrits d'ARN liés à la contraction des cellules cardiaques et aux composants du sarcomère.

« Ce travail démontre pour la première fois que la modification de l'épissage de l'ARN peut stimuler à elle seule une maturation significative des cellules cardiaques dérivées de cellules souches humaines », a déclaré le professeur Wang Yibin, auteur principal, directeur du programme de troubles cardiovasculaires et métaboliques à Duke-NUS. « Nos résultats révèlent une approche moléculaire prometteuse pour améliorer la maturation des cellules cardiaques, qui pourrait surmonter une limitation majeure de la thérapie régénérative cardiaque et de la modélisation des maladies. »

Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour explorer les mécanismes liant l’épissage de l’ARN médié par RBFox1 aux processus de maturation et au phénotype en aval, l’étude fournit la preuve de concept que la modulation de l’épissage de l’ARN peut avoir un impact significatif sur la maturation des cellules du muscle cardiaque, ou des cardiomyocytes. Cela ouvre des possibilités de régulation de la maturation qui pourraient éventuellement se traduire par des stratégies thérapeutiques.

L'étude a réuni des chercheurs d'institutions de recherche de premier plan à Singapour et aux États-Unis. Les groupes collaborateurs proviennent de l'Institut de biologie moléculaire et cellulaire de l'Agence pour la science, la technologie et la recherche (A*STAR) à Singapour, du Baylor College of Medicine, de Forcyte Biotechnologies, du Greater Los Angeles VA Healthcare System, du Meharry Medical College, du Stanford Cardiovascular Institute, l'Université de Cincinnati, l'Université de Caroline du Nord et la faculté de médecine de l'Université Vanderbilt aux États-Unis.

« Les partenariats de Duke-NUS avec des institutions mondiales de premier plan continuent de favoriser une recherche translationnelle percutante qui fait progresser les connaissances scientifiques et améliore, à terme, les résultats cliniques pour les patients », a déclaré le professeur Patrick Tan, vice-doyen principal pour la recherche à Duke-NUS. « Les résultats de cette étude fournissent une nouvelle compréhension du réseau de régulation intrinsèque contrôlant la maturation des cellules cardiaques et révèlent une stratégie moléculaire prometteuse qui pourrait potentiellement être exploitée pour faire progresser les thérapies cellulaires et la médecine régénérative cardiaque. »

À l’avenir, les chercheurs étudieront comment RBFox1 coordonne l’épissage pour diriger les changements fonctionnels et morphologiques sous-jacents à la maturation. Leur objectif à long terme est d’identifier des cibles médicamenteuses susceptibles d’améliorer l’efficacité de la maturation des cellules cardiaques pour une utilisation en médecine régénérative.

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