Comment la stimulation du rythme gamma sensoriel à 40 Hz élimine l'amyloïde chez les souris atteintes d'Alzheimer


Des études menées au MIT et ailleurs produisent de plus en plus de preuves selon lesquelles le scintillement de la lumière et les clics sonores à la fréquence gamma du rythme cérébral de 40 Hz peuvent réduire la progression de la maladie d'Alzheimer (MA) et traiter les symptômes chez des volontaires humains ainsi que chez des souris de laboratoire. Dans une nouvelle étude en Nature en utilisant un modèle murin de la maladie, des chercheurs de l'Institut Picower pour l'apprentissage et la mémoire du MIT révèlent un mécanisme clé qui pourrait contribuer à ces effets bénéfiques : la clairance des protéines amyloïdes, une caractéristique de la pathologie de la maladie d'Alzheimer, via le système glymphatique du cerveau, un phénomène récemment découvert un réseau de « plomberie » parallèle aux vaisseaux sanguins du cerveau.

“Depuis que nous avons publié nos premiers résultats en 2016, on me demande comment ça marche ? Pourquoi 40 Hz ? Pourquoi pas une autre fréquence ?” a déclaré l'auteur principal de l'étude, Li-Huei Tsai, professeur Picower de neurosciences et directeur de l'Institut Picower et de l'Aging Brain Initiative du MIT. “Ce sont en effet des questions très importantes pour lesquelles nous avons travaillé très dur en laboratoire.”

Le nouvel article décrit une série d'expériences, dirigées par Mitch Murdock lorsqu'il était doctorant en sciences cérébrales et cognitives au MIT, montrant que lorsque la stimulation sensorielle gamma augmente la puissance de 40 Hz et la synchronisation dans le cerveau des souris, cela provoque un type particulier de neurone pour libérer des peptides. Les résultats de l’étude suggèrent en outre que ces signaux protéiques courts entraînent ensuite des processus spécifiques qui favorisent une clairance amyloïde accrue via le système glymphatique.

“Nous n'avons pas encore de carte linéaire de la séquence exacte des événements qui se produisent”, a déclaré Murdock, co-supervisé par Tsai et le co-auteur et collaborateur Ed Boyden, professeur Y. Eva Tan de neurotechnologie au MIT, membre de le McGovern Institute for Brain Research et membre affilié du Picower Institute. “Mais les résultats de nos expériences soutiennent cette voie de clairance à travers les principales voies glymphatiques.”

Du Gamma aux Glymphatiques

Parce que des recherches antérieures ont montré que le système glymphatique est un canal clé pour l'élimination des déchets cérébraux et peut être régulé par les rythmes cérébraux, l'équipe de Tsai et Murdock a émis l'hypothèse que cela pourrait aider à expliquer les observations antérieures du laboratoire selon lesquelles la stimulation sensorielle gamma réduit les niveaux d'amyloïde chez les souris modèles d'Alzheimer. .

En travaillant avec des souris « 5XFAD », qui modélisent génétiquement la maladie d'Alzheimer, Murdock et ses co-auteurs ont d'abord reproduit les résultats antérieurs du laboratoire selon lesquels une stimulation sensorielle à 40 Hz augmente l'activité neuronale à 40 Hz dans le cerveau et réduit les niveaux d'amyloïde. Ensuite, ils ont entrepris de mesurer s'il y avait un changement corrélé dans les fluides qui circulent à travers le système glymphatique pour évacuer les déchets. En effet, ils ont mesuré des augmentations du liquide céphalo-rachidien dans le tissu cérébral de souris traitées par stimulation gamma sensorielle par rapport aux témoins non traités. Ils ont également mesuré une augmentation du taux de liquide interstitiel sortant du cerveau. De plus, chez les souris traitées aux rayons gamma, il a mesuré une augmentation du diamètre des vaisseaux lymphatiques qui drainent les fluides et une accumulation accrue d'amyloïde dans les ganglions lymphatiques cervicaux, qui sont le site de drainage de ce flux.

Pour étudier comment cette augmentation du débit de liquide pourrait se produire, l’équipe s’est concentrée sur le canal hydrique de l’aquaporine 4 (AQP4) des cellules astrocytes, qui permet aux cellules de faciliter l’échange de liquide glymphatique. Lorsqu’ils ont bloqué la fonction APQ4 avec un produit chimique, cela a empêché la stimulation sensorielle gamma de réduire les niveaux d’amyloïde et d’améliorer l’apprentissage et la mémoire de la souris. Et quand, comme test supplémentaire, ils ont utilisé une technique génétique pour perturber l’AQP4, cela a également interféré avec la clairance amyloïde induite par les gamma.

En plus de l'échange de fluide favorisé par l'activité APQ4 dans les astrocytes, un autre mécanisme par lequel les ondes gamma favorisent le flux lymphatique consiste à augmenter la pulsation des vaisseaux sanguins voisins. Plusieurs mesures ont montré une pulsatilité artérielle plus forte chez les souris soumises à une stimulation sensorielle gamma par rapport aux témoins non traités.

L’une des meilleures nouvelles techniques pour suivre la manière dont une condition, telle que la stimulation sensorielle gamma, affecte différents types de cellules consiste à séquencer leur ARN pour suivre les changements dans la façon dont elles expriment leurs gènes. En utilisant cette méthode, l'équipe de Tsai et Murdock a constaté que la stimulation sensorielle gamma favorisait effectivement des changements compatibles avec une activité accrue de l'AQP4 des astrocytes.

Incité par les peptides

Les données de séquençage de l'ARN ont également révélé que lors d'une stimulation sensorielle gamma, un sous-ensemble de neurones, appelés « interneurones », a connu une augmentation notable de la production de plusieurs peptides. Cela n'était pas surprenant dans le sens où la libération de peptides est connue pour dépendre des fréquences du rythme cérébral, mais cela restait remarquable car un peptide en particulier, le VIP, est associé aux bienfaits de la lutte contre la maladie d'Alzheimer et aide à réguler les cellules vasculaires, le flux sanguin et clairance glymphatique.

S'appuyant sur ce résultat intrigant, l'équipe a effectué des tests qui ont révélé une augmentation du VIP dans le cerveau des souris traitées aux rayons gamma. Les chercheurs ont également utilisé un capteur de libération de peptides et ont observé que la stimulation sensorielle gamma entraînait une augmentation de la libération de peptides par les interneurones exprimant VIP.

Mais cette libération de peptide stimulée par les rayons gamma a-t-elle joué un rôle d’intermédiaire dans la clairance glymphatique de l’amyloïde ? Pour le savoir, l’équipe a mené une autre expérience : ils ont arrêté chimiquement les neurones VIP. Lorsqu’ils l’ont fait, puis ont exposé des souris à une stimulation sensorielle gamma, ils ont constaté qu’il n’y avait plus d’augmentation de la pulsatilité artérielle et qu’il n’y avait plus de clairance amyloïde stimulée par les gamma.

“Nous pensons que de nombreux neuropeptides sont impliqués”, a déclaré Murdock. Tsai a ajouté qu'une nouvelle direction majeure pour la recherche du laboratoire consistera à déterminer quels autres peptides ou autres facteurs moléculaires peuvent être pilotés par la stimulation sensorielle gamma.

Tsai et Murdock ont ​​ajouté que même si cet article se concentre sur ce qui est probablement un mécanisme important – la clairance glymphatique de l'amyloïde – par lequel la stimulation sensorielle gamma aide le cerveau, ce n'est probablement pas le seul mécanisme sous-jacent qui compte. Les effets de clairance montrés dans cette étude se sont produits assez rapidement, mais dans les expériences en laboratoire et les études cliniques, des semaines ou des mois de stimulation gamma sensorielle chronique ont été nécessaires pour avoir des effets durables sur la cognition.

Cependant, avec chaque nouvelle étude, les scientifiques en apprennent davantage sur la façon dont la stimulation sensorielle des rythmes cérébraux peut aider à traiter les troubles neurologiques.

Outre Tsai, Murdock et Boyden, les autres auteurs de l'article sont Cheng-Yi Yang, Na Sun, Ping-Chieh Pao, Cristina Blanco-Duque, Martin C. Kahn, Nicolas S. Lavoie, Matheus B. Victor, Md. Rezaul. Islam, Fabiola Galiana, Noelle Leary, Sidney Wang, Adele Bubnys, Emily Ma, Leyla A. Akay, TaeHyun Kim, Madison Snow, Yong Qian, Kitchen Lai, Michelle M. McCarthy, Nancy Kopell, Manolis Kellis, Kiryl D. Piatkevich.

Le soutien à l'étude est venu de Barbara J. Weedon, Henry E. Singleton, la famille Hubolow, Robert A. et Renee E. Belfer, Eduardo Eurnekian, la famille Ko Hahn, la Fondation familiale Carol et Gene Ludwig, la Fondation familiale Halis, Lester A. Gimpelson, la famille Dolby, Jay L. et Carroll D. Miller, Lawrence et Debra Hilibrand, David B. Emmes, la Fondation Marc Haas, le Picower Institute for Learning and Memory, la JPB Foundation et les National Institutes of Santé.

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