Les sels de fer catalysent la création de carbènes pour la cyclopropanation


Une nouvelle stratégie de synthèse utilise un simple sel – le chlorure de fer – pour catalyser la création de carbènes à partir d'aldéhydes commerciaux. Les carbènes réagissent rapidement avec différents alcènes pour donner une sélection de cyclopropanes « avec une diversité structurelle remarquable », selon Marc Montesinos Magraner, expert en chimie synthétique à l'Université de Valence, en Espagne, qui n'a pas participé à l'étude. De tels cyclopropanes sont « vraiment difficiles à préparer avec les méthodes existantes », mais ils sont courants dans les médicaments.

Cela pourrait permettre aux chimistes médicinaux de concevoir et de développer des structures de médicaments plus diversifiées, explique l'auteur principal David Nagib de l'Ohio State University aux États-Unis. La nouvelle voie de création de carbènes offre « un accès rapide à de nombreuses classes différentes de cyclopropanes – avec différents modèles de sous-stations », explique-t-il. «Nous avons développé notre stratégie de valorisation des carbènes, [and] ajoutez-les à de nombreuses classes différentes d'alcènes… pour accéder à des cyclopropanes plus petits et ressemblant davantage à des médicaments.

Les carbènes constituent une forme divalente inhabituelle de carbone. « Les glucides sont intrinsèquement instables… [and] fera tout pour augmenter leur valence, car le carbone veut être tétravalent», explique Chris Uyeda, expert en réactivité du carbène à l'Université Purdue, aux États-Unis. «Les carbènes ne peuvent pas être isolés ou mis en bouteille… ils doivent être générés sur demande à partir d'un précurseur stable», explique-t-il. Nagib et ses collègues ont sélectionné des aldéhydes simples et facilement accessibles pour générer des carbènes, une solution plus sûre et plus simple que les alternatives de pointe. «Les aldéhydes sont l'une des matières premières les plus importantes en chimie organique», explique Montesinos. «Cette méthodologie élargit le potentiel synthétique d'un tel groupe fonctionnel», dit-il. “C'est une alternative beaucoup plus stable et, en même temps, elle élargit considérablement le champ d'application en termes de diversité structurelle des carbènes et des cyclopropanes.”

Schème

Sinon, “l'approche la plus courante pour créer des carbènes est la décomposition de composés diazo, qui sont toxiques et potentiellement explosifs”, explique Montesinos. Cela entraîne « d'énormes défis techniques associés aux échelles nécessaires à la fabrication de produits pharmaceutiques », selon Uyeda. Parfois, les chimistes synthétiques résolvent ce problème en ajoutant des groupes stabilisants attracteurs d’électrons aux composés diazo, mais une telle solution limite la diversité structurelle des cyclopropanes. D'autres alternatives “ont un faible rendement ou nécessitent des bases fortes, incompatibles avec les groupes fonctionnels courants”, ajoute Uyeda. Dans ce cas, « l’avancée majeure est la possibilité d’utiliser des carbènes non stabilisés… [to] fabriquer des cyclopropanes qui étaient difficiles d'accès dans le passé ».

Schème

Un autre aspect attrayant de cette méthode alternative de fabrication des carbènes est la simplicité du catalyseur – le chlorure de fer (II). «Nous sommes ravis que de tels sels métalliques simples – même sans ligand – soient des catalyseurs appropriés pour [this] réaction”, dit Nagib. “L'utilisation de catalyseurs métalliques abondants sur terre… suggère la stratégie de synthèse [could] être facilement transposable aux environnements industriels», ajoute-t-il. Selon Uyeda, qui a également développé des méthodes de cyclopropanation basées sur des métaux abondants, comme le cobalt et le nickel, les catalyseurs à base de fer ont été largement négligés. Mais “c'est un métal idéal, car il est à la fois peu coûteux et non toxique”, explique-t-il. De plus, le manque de ligands réduit le coût du processus global, ce qui pourrait encourager la mise à l’échelle et la commercialisation.

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