Des scientifiques révèlent à quel point les batteries qui fuient de nos cellules nous rendent malades


Les chercheurs ont découvert comment les mitochondries « qui fuient » – les centrales électriques de nos cellules – peuvent provoquer une inflammation nocive responsable de maladies telles que le lupus et la polyarthrite rhumatoïde. Les scientifiques pourraient peut-être exploiter ces résultats pour développer de meilleurs traitements contre ces maladies, améliorer notre capacité à combattre les virus et même ralentir le vieillissement.

La nouvelle découverte révèle comment le matériel génétique peut s’échapper de nos batteries cellulaires, appelées mitochondries, et inciter l’organisme à lancer une réponse immunitaire dommageable. En développant des thérapies pour cibler ce processus, les médecins pourront peut-être un jour arrêter l’inflammation nocive et prévenir les conséquences néfastes qu’elle entraîne sur notre corps.

“Lorsque les mitochondries ne reproduisent pas correctement leur matériel génétique, elles tentent de l'éliminer. Cependant, si cela se produit trop souvent et que la cellule ne peut pas s'en débarrasser en totalité, cela peut provoquer une inflammation, et une inflammation trop importante peut entraîner une inflammation.” maladies, y compris les maladies auto-immunes et chroniques », a déclaré la chercheuse Laura E. Newman, PhD, de la faculté de médecine de l'Université de Virginie. “Maintenant que nous commençons à comprendre comment cette inflammation commence, nous pourrions être en mesure de prévenir ce processus, dans le but ultime de limiter l'inflammation et de traiter la maladie.”

Alimenter l’inflammation

Les mitochondries possèdent leur propre matériel génétique, distinct de l’ADN qui sert de mode d’emploi à nos cellules. Les scientifiques savent que cet ADN mitochondrial, appelé ADNmt, peut s’échapper dans nos cellules et provoquer une inflammation. Mais la cause exacte de cela restait jusqu’à présent un mystère.

“Nous savions que l'ADNmt s'échappait des mitochondries, mais on ne savait toujours pas comment”, a déclaré Gerald Shadel, PhD, directeur du Centre d'excellence San Diego-Nathan Shock en biologie fondamentale du vieillissement à l'Institut Salk. “En utilisant des approches d'imagerie et de biologie cellulaire, nous sommes en mesure de retracer les étapes de la voie permettant de déplacer l'ADNmt hors des mitochondries, que nous pouvons maintenant essayer de cibler avec des interventions thérapeutiques pour, espérons-le, prévenir l'inflammation qui en résulte.”

Shadel et Newman, alors chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Shadel, et leurs collaborateurs ont utilisé des techniques d'imagerie sophistiquées pour déterminer ce qui se passait à l'intérieur des mitochondries qui fuyaient. Ils ont découvert que la fuite avait été déclenchée par un dysfonctionnement de la réplication de l’ADNmt. Cela a provoqué l’accumulation de masses protéiques provoquées par les nucléoïdes.

Pour tenter de résoudre ce problème, la cellule contenant la mitochondrie défectueuse commence à exporter les nucléoïdes en excès vers ses poubelles cellulaires. Mais les poubelles, appelées endosomes, peuvent être submergées par le volume de débris, ont découvert les scientifiques. Ces endosomes surchargés réagissent en libérant de l’ADNmt dans la cellule – en bref, la poubelle déborde.

“Nous avons réalisé une avancée majeure lorsque nous avons constaté que l'ADNmt se trouvait à l'intérieur d'une mystérieuse structure membranaire une fois qu'il avait quitté les mitochondries. Après avoir assemblé toutes les pièces du puzzle, nous avons réalisé que cette structure était un endosome”, a déclaré Newman. “Cette découverte nous a finalement amené à réaliser que l'ADNmt était en train d'être éliminé et, ce faisant, une partie s'échappait.”

La cellule réagit à ce déversement de déchets dangereux en signalant les nucléoïdes comme ADN étranger, comme un virus, et déclenche une réponse immunitaire qui entraîne une inflammation nocive, ont déterminé les scientifiques.

“En utilisant nos outils d'imagerie de pointe pour sonder la dynamique des mitochondries et la libération de l'ADNmt, nous avons découvert un mécanisme de libération entièrement nouveau pour l'ADNmt”, a déclaré le chercheur Uri Manor, PhD, ancien directeur du Waitt Advanced Biophotonics Core à Salk et actuel professeur adjoint à Université de Californie à San Diego. “Il y a tellement de questions complémentaires que nous avons hâte de poser, comme par exemple comment d'autres interactions entre les organites contrôlent les voies immunitaires innées, comment différents types de cellules libèrent l'ADNmt et comment nous pouvons cibler cette nouvelle voie pour réduire l'inflammation pendant la maladie et le vieillissement.”

Newman continuera à chercher ces réponses dans son nouveau rôle au sein du département de biologie cellulaire de l'École de médecine UVA. “Nous voulons comprendre les contextes physiologiques et pathologiques dans lesquels ce processus peut être activé”, a-t-elle déclaré. “Par exemple, de nombreux virus attaquent les mitochondries lors d'une infection. Nous allons donc tester si les mitochondries utilisent délibérément cette voie pour sonner l'alarme contre les virus envahisseurs, et si une dépendance excessive à l'égard de cette voie pour combattre l'infection peut déclencher ultérieurement des maladies chroniques.”

Résultats publiés

Les chercheurs ont publié leurs résultats dans la revue scientifique Biologie cellulaire naturelle. L'équipe de recherche était composée de Newman, Sammy Weiser Novak, Gladys R. Rojas, Nimesha Tadepalle, Cara R. Schiavon, Danielle A. Grotjahn, Christina G. Towers, Marie-Ève ​​Tremblay, Matthew P. Donnelly, Sagnika Ghosh, Michaela Medina, Sienna Rocha, Ricardo Rodriguez-Enriquez, Joshua A. Chevez, Ian Lemersal, Manor et Shadel.

Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health, subventions R01 AR069876, P30AG068635, 1K99GM141482, 1F32GM137580, T32GM007198, 5R00CA245187 et 5R00CA245187-04S1 ; un prix de l'Initiative Allen-AHA sur la santé cérébrale et les déficiences cognitives, 19PABH134610000H ; un prix NeuroNex de la National Science Foundation, 2014862 ; un prix scientifique en imagerie de l'Initiative Chan-Zuckerberg ; la Fondation LIFE ; une bourse postdoctorale de la Fondation George E. Hewitt pour la recherche médicale ; la bourse postdoctorale de la Fondation Paul F. Glenn pour la recherche médicale ; le prix de chercheur postdoctoral du Salk Pioneer Fund ; la Fondation Waitt ; Centre d'imagerie cellulaire et moléculaire de la Yale School of Medicine ; une chaire de recherche du Canada (niveau 2) en neurobiologie du vieillissement et de la cognition ; et le Fonds des leaders John R. Evans de la Fondation canadienne pour l'innovation, subvention 39965.

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