Maintenant, un nouvel article dans Nature décrit uLIPSTIC, un outil capable de jeter les bases d'une carte dynamique retraçant les interactions physiques entre différentes cellules – l'intactome cellulaire insaisissable. Les auteurs perfectionnent la technologie depuis 2018 et la dernière itération peut en principe permettre aux chercheurs d’observer directement toute interaction cellule à cellule in vivo.

« Avec uLIPSTIC, nous pouvons nous demander comment les cellules fonctionnent ensemble, comment elles communiquent et quels messages elles transmettent », explique Gabriel D. Victora de Rockefeller. « C'est là que réside la biologie. »

Embrasser et courir

Depuis que le séquençage de l’ARNm unicellulaire a pris tout son sens, les chercheurs se sont efforcés de relier les points et d’expliquer comment diverses cellules s’unissent pour former des tissus. Plusieurs méthodes de catalogage des interactions cellule à cellule ont déjà vu le jour, mais toutes présentent des lacunes considérables. Les premiers efforts qui impliquaient une observation directe au microscope n’ont pas réussi à récupérer les cellules en interaction pour une analyse plus approfondie ; les tentatives ultérieures se sont appuyées sur des techniques d’imagerie avancées qui permettent de deviner comment les cellules pourraient interagir en fonction de leur structure et de leur proximité avec d’autres cellules. Aucune approche n’a capturé les véritables interactions physiques et échanges de signaux entre les membranes cellulaires.

Entrez LIPSTIC, une approche innovante du laboratoire Victora qui consistait à étiqueter les structures cellulaires qui se touchent lorsque deux cellules établissent un contact fugace « s'embrasser et courir » avant de se séparer. Les étiquettes garantissaient que si une cellule en « embrassait » une autre, elle laisserait une marque semblable à un rouge à lèvres, permettant une identification et une quantification faciles des interactions physiques entre les cellules.

À l’origine, la plateforme avait des applications limitées. Victora et ses collègues ont conçu LIPSTIC pour enregistrer un type très spécifique d'interaction de cellule à cellule entre les lymphocytes T et les lymphocytes B, un objectif majeur de leur laboratoire. Cependant, d’autres chercheurs ont commencé à réclamer une version de LIPSTIC qui fonctionnerait également sur d’autres interactions cellulaires. « Nous aurions pu adapter un LIPSTIC à chaque type d'interaction », explique Victora. « Mais pourquoi ne pas plutôt essayer de créer une version universelle ? »

Cartographier chaque interaction

Dans la version originale de LIPSTIC, une cellule « donneuse » utilise une enzyme empruntée à une bactérie pour placer une étiquette peptidique marquée sur la surface d'une cellule « acceptrice » au contact – l'équivalent biochimique de l'application de rouge à lèvres sur une cellule et de la recherche d'un imprimé baiser sur un autre. Cette méthode nécessitait de savoir exactement comment le « baiser » se produirait, d’identifier les molécules que la cellule donneuse utilise pour interagir avec les cellules receveuses et de forcer minutieusement les étiquettes sur ces molécules. Mais au fil du temps, l'équipe a découvert que l'arrosage des cellules avec un volume élevé d'enzyme et de sa cible garantirait que toute interaction entre une cellule et une autre cellule serait suivie tout aussi efficacement.

« Si vous remplissez les cellules partenaires avec suffisamment d'enzymes et de cibles, vous pouvez créer n'importe quelle paire de cellules capable de marquer LISPTIC sans avoir besoin de savoir à l'avance quelles molécules ces cellules utiliseront pour leur interaction », explique Victora.

Le résultat a été un uLIPSTIC, une plateforme universelle non liée à la connaissance préalable des molécules, des ligands ou des récepteurs. Les scientifiques peuvent désormais théoriquement appliquer uLIPSTIC sur n’importe quelle cellule, sans idée préconçue sur la façon dont elle interagirait avec son environnement, et observer les interactions physiques de cellule à cellule. Pour démontrer la puissance de la plateforme, l'équipe a montré qu'uLIPSTIC pourrait s'étendre au-delà du répertoire étroit de cellules B et de cellules T de LIPSTIC pour suivre comment les cellules dendritiques déclenchent la réponse immunitaire de l'organisme contre les tumeurs et les allergènes alimentaires.

« L'accueil réservé à uLIPSTIC a été formidable », déclare Sandra Nakandakari-Higa, doctorante au laboratoire Victora et auteur principal de l'article. « Nous recevons déjà de nombreuses demandes d'autres laboratoires sur la manière dont ils peuvent adapter notre système à leurs modèles. »

L’équipe espère éventuellement utiliser uLIPSTIC pour découvrir les paires récepteur-ligand essentielles aux interactions cellulaires, dans le but de mieux comprendre comment les cellules s’unissent pour former les tissus au niveau moléculaire. À terme, l'équipe envisage uLIPSTIC comme un outil clé dans les efforts visant à générer des atlas complets décrivant comment les cellules interagissent pour former des tissus – une clé de l'interactome tant attendu.