La lipophilicité aide à expliquer les effets thérapeutiques des drogues psychédéliques

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De nouvelles recherches sur la façon dont les drogues psychédéliques favorisent la croissance des neurones dans le cerveau ont mis en lumière les effets thérapeutiques de ces drogues dans le traitement des problèmes de santé mentale. Les travaux aident à comprendre pourquoi certains médicaments qui se lient aux récepteurs de la sérotonine ont des effets antidépresseurs durables que d’autres composés, y compris la sérotonine elle-même, ne produisent pas.

Il a été démontré que les drogues psychédéliques comme la psilocybine – l’ingrédient actif clé des champignons magiques – offrent des avantages dans le traitement des troubles de santé mentale comme la dépression. La psilocybine a été officiellement reconnue comme médicament pour la première fois dans une décision de la Therapeutic Goods Administration australienne au début du mois.

L’une des principales raisons pour lesquelles on pense que les psychédéliques ont des effets thérapeutiques est qu’ils sont connus pour favoriser la plasticité des neurones corticaux. Cela signifie que les médicaments encouragent les neurones à développer de nouvelles branches et à établir davantage de connexions synaptiques – une caractéristique clé d’un cerveau sain.

Maintenant, des chercheurs aux États-Unis ont montré que les drogues psychédéliques favorisent cette croissance neuronale en activant les récepteurs intracellulaires de la sérotonine qui sont en réalité inaccessibles à la sérotonine elle-même. David Olson, directeur de l’Institute for Psychedelics and Neurotherapeutics de l’Université de Californie à Davis, explique que le projet découlait d’un problème qui intriguait son groupe depuis longtemps.

Casse-tête de la sérotonine

«Nous avons effectué de nombreux travaux mécanistes qui ont démontré que le récepteur de la sérotonine 2A est responsable des propriétés favorisant la plasticité des psychédéliques dans le cortex et de certains de leurs effets comportementaux thérapeutiques», déclare Olson. « Mais ce qui nous a vraiment surpris, c’est que la sérotonine elle-même n’avait pas beaucoup de ces mêmes propriétés. »

Cette observation a dérangé Olson car, comme il le dit, « la sérotonine est un très bon agoniste du récepteur de la sérotonine 2A ». Mais la sérotonine n’active que les récepteurs à l’extérieur d’un neurone.

Ainsi, l’équipe d’Olson s’est mise à étudier la relation structure-activité des composés qui se lient aux récepteurs de la sérotonine. En apportant de simples modifications à la sérotonine et aux composés apparentés, ces expériences ont révélé que la lipophilie des molécules – leur caractère gras – semblait corrélée à leur capacité à favoriser la croissance des neurones. « Cela nous a suggéré pour la première fois que la cible se trouvait peut-être à l’intérieur de la cellule », explique Olson. « Et donc, ces composés vraiment gras qui peuvent traverser les membranes cellulaires peuvent accéder à la cible, mais des molécules très polaires comme la sérotonine pourraient ne pas être en mesure de le faire. »

Schème

Les chercheurs ont ensuite modifié chimiquement des composés qui activeraient généralement les récepteurs intracellulaires de la sérotonine afin qu’ils ne puissent plus traverser les membranes cellulaires. Ces expériences ont montré que les versions chargées de molécules comme la psilocybine et le DMT – une drogue psychédélique qui est également produite naturellement en petites quantités chez les mammifères – ne pouvaient plus favoriser la croissance cellulaire dans des conditions normales. Ils ont ensuite utilisé une technique appelée électroporation, où une tension est utilisée pour ouvrir temporairement des pores dans la membrane cellulaire, permettant aux molécules chargées de traverser la cellule.

« Et quand nous faisons cela, nous voyons quelque chose de très différent », déclare Olson. « Maintenant, les agonistes imperméables à la membrane peuvent favoriser la croissance et les antagonistes imperméables à la membrane peuvent bloquer la croissance, ce qui suggère à nouveau que la cible se trouve à l’intérieur de la cellule. »

L’équipe a en outre souligné l’importance d’activer les récepteurs intracellulaires en montrant que les neurones qui expriment une protéine capable d’importer de la sérotonine à travers la membrane cellulaire présentent également une plasticité améliorée lorsqu’ils sont traités avec de la sérotonine. Ils ont ensuite montré comment cet effet pouvait être exploité pour augmenter l’absorption de sérotonine dans les neurones corticaux chez des souris vivantes, conduisant à des effets antidépresseurs mesurables.

Emplacement, emplacement, emplacement

Mark von Zastrow, un expert en machinerie de signalisation cellulaire basé à l’Université de Californie à San Francisco, qui n’a pas participé au projet, déclare que les résultats étendent le concept de biais de localisation – l’idée que les récepteurs couplés aux protéines G peuvent produire différents effets de signalisation physiologiques en fonction de l’emplacement dans une cellule où ils sont activés.

Il note que les découvertes de l’équipe d’Olson selon lesquelles la plasticité structurelle est liée à l’emplacement cellulaire des récepteurs de sérotonine activés pourraient aider à la conception de nouvelles thérapies pour traiter les problèmes de santé mentale. «Cette découverte suggère une nouvelle stratégie thérapeutique pour le traitement de la dépression en développant des médicaments qui activent sélectivement la signalisation des récepteurs internes», dit-il.

Une autre question soulevée par le projet de l’équipe d’Olson est de savoir si la sérotonine est vraiment le ligand naturel des récepteurs intracellulaires de la sérotonine à l’intérieur des neurones corticaux. «Une possibilité est qu’il existe peut-être des ligands capables de traverser les membranes et d’activer ces récepteurs», déclare Olson.

Il suggère qu’un « candidat évident » serait les psychédéliques endogènes. Ce sont des composés psychédéliques semblables à des drogues, comme le DMT, qui sont produits naturellement chez les mammifères, et dont le but reste quelque peu mystérieux. Selon Olson, il est possible que ces molécules jouent un rôle biologique plus important qu’on ne le pense actuellement.

« Bien que nous sachions qu’ils existent, nous ne savons pas vraiment s’ils sont fonctionnellement pertinents à ce stade », dit-il. « Mais le fait que le récepteur soit tenu hors de portée de la sérotonine elle-même suggère qu’il joue peut-être un rôle à un moment donné dans la physiologie normale. »

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